Když srdce přestává stačit: Dilatační kardiomyopatie u našich čtyřnohých přátel

Tento článek vychází z vědeckého článku Identification of novel genetic risk factors of dilated cardiomyopathy: from canine to human, který vyšel koncem minulého roku. Následně byly prezentovány výsledky také ve formě audio prezentace s panelem expertů. Prezentaci naleznete v angličtině na: https://www.youtube.com/watch?v=UPoMeBGhnzo

Dilatační kardiomyopatie je onemocnění srdečního svalu, přímo srdeční svaloviny. Dochází při ní
k dilataci, tedy povolení svalů a ztenčování jednotlivých oddílů srdce. Tím se postupně mění velikost srdce (zvětšuje se) a také jeho tvar. Není výjimkou, že dosáhne až dvojnásobku své velikosti. Dilatační kardiomyopatie je druhou nejrozšířenější chorobou v současnosti diagnostikovanou u psů.

Mimo často zmiňovaných genetických faktorů se však na onemocnění podílejí mimo jiné toxické faktory (alkohol či léky používané jako chemoterapeutika a cytostatika), virové infekce, často je zmiňována nutriční nedostatečnost jak taurinu, tak L-karnitinu, biochemické defekty, autoimunitní onemocnění a různé dysfunkce objevující se na špatně pracujícím srdci.

Onemocnění je progresivní a jsou popsány tři fáze s různou intenzitou příznaků. V první fázi je zvíře zdravé a chybí jakékoli příznaky. V následné, tzv. okultní fázi (skryté fázi) stále chybí velké příznaky onemocnění, nicméně při vyšetření lze nalézt abnormality typické pro toto onemocnění. Ve třetí fázi pes vykazuje typické příznaky pro onemocnění dilatační kardiomyopatie a dostavují se příznaky srdečního selhání.

Mezi typické příznaky se řadí slabost, apatie, špatně snášená zátěž, kašel, potíže s dýcháním, těžké oddechování, neochota k pohybu, hubnutí, špatná kondice, epizodická slabost, kolaps, cyanóza, tachypnoe (zrychlené dýchání) anebo dyspnoe (namáhavé dýchání).

Pro plemeno dobrman je typická levá ventrikulární systolická dysfunkce se sekundárním levým ventrikulárním zvětšením. Postupně a progresivně se při systole projevuje srdeční nedostatečnost. Přeloženo do srozumitelného jazyka i pro nás laiky; celá změna se projevuje hlavně v levé polovině srdce, kde dochází ke zvětšení a ztenčení srdeční svaloviny. Hlavní měřitelné změny, šelest, nastávají hlavně při systole (roztažení). Jak nemoc postupuje, jsou změny větší a větší.

Jak probíhal výzkum

Studie proběhla na dobrmanech pocházející z Evropy. Celkem 540 jedinců má, či mělo, potvrzenou dilatační kardiomyopatií a k tomu navíc tvz. kontrolní skupina, která obsahovala zdravé jedince. Všichni jsou původem z Německa, Finska, Švédska a Holandska. Tím se zásadně liší od předchozích studií, jež proběhly za mořem v USA a Kanadě.

Nešlo jen o práci zkoumající genom nemocných a zdravých dobrmanů, ale zapojili se i vědci na úrovni veterinářů specialistů na kardiologii. Celá práce preferuje celostní (holistický) přístup k problematice dilatační kardiomyopatie
u dobrmanů. V rámci celé studie byli dobrmani rozděleni
do 4 skupin v závislosti na jejich výsledcích měření v průběhu 24 hodin přístrojem Halter:

1. zdraví jedinci, kontrolní skupina,

2. jedinci pouze s echokardiografickými změnami, označení ECHO z anglického echecardiographis abnormalities,

3. jedinci s ECHO a arytmií,

4. jedinci s diagnostikovaným srdečním selháním, označení CHF z anglického congestive health failure.

Výsledky studie jsou platné pro dobrmany v Evropě a je otázkou budoucnosti, zda se podaří potvrdit výskyt těchto dvou forem i v USA.

Onemocnění se většinou zachytí u jedinců středního až staršího věku. Psi mají silnější průběh a echokardiografické změny se u nich projeví dříve než u fen. Feny mívají pouze arytmie (ve studii označovány zkratkou VPC) a to ve starším věku.

Výsledky práce

Byly potvrzeny dva naprosto nové genomické regiony a geny vztažené k dilatační kardiomyopatii. Co je velmi zajímavé, tyto dva regiony spolu nejsou v žádné interakci, nezesilují a ani se nezeslabují ve svých účincích. Spíše se ukazuje, že náchylnost k dilatační kardiomyopatii bude aditivní model.

První lokus je ve svém účinku děděn dominantním módem dědičnosti (označovaný dále jako DCM3), zatímco ten druhý je předávaný na další generace v recesivní formě (dále pod označením DCM4).

Každopádně, Wisdom Panel a MyDog DNA nyní nabízí k testování všechny 4 známé genetické varianty popsané pro dobrmany, označované pro chovatele jako DCM1 – DCM4.

V práci popisovaný a nově objevený lokus DCM3 se nachází na chromozomu 5 (v oblasti 53 109 178). Ten odpovídá genu PRKAA2.

U této varianty „postižená“ kombinace (pro úplnost mutovaná forma G/G) zvyšuje poměrnou šanci na echokardiografické změny oproti „poloviční“ kombinaci (heterozygot G/A) a „poloviční“ kombinace je opět ve větším risku než nemutovaná a tedy „zdravá“ kombinace ( recesivní forma A/A).

V případě této mutace dochází k deleci konci exonu číslo sedm a pozdržení (retenci) start kodonu osmého exonu. PRKAA2 je zavedený energetický senzor v srdečním svalu. Jako podjednotka v komplexu AMPKalfa2 reguluje metabolismus glukózy a lipidů.

I když se studii podařilo identifikovat rozdílnou bílkovinu (respektive její vzor – transkript), nepodařilo se úplně určit variantu vedoucí k tomuto genetickému jevu u DCM postižených dobrmanů. Proto se nedá vyloučit možnost, že se může jednat o sekundární odpověď na DCM.

Druhá nově objevená změna je umístěna opět na chromozomu 5 (v oblasti 60 531 090). Tato mutace, pojmenovaná pro veřejnost jako DCM4, je recesivní variantou. Kombinace (recesivní homozygot A/A) je „postižená“ kombinace, zatímco mezi „přenašečem a zdravým jedincem“ (heterozygotem G/A a dominantním homozygotem G/G) není statisticky významný rozdíl. Gen RNF207 kóduje tzv. Ring finger protein, bílkovinu regulující délku trvání akčního potenciálu srdce. Tento gen byl už v minulosti spojený s prodlouženým QT intervalem u lidí a nadměrná tvorba tohoto proteinu má za následek stahování (konstrikci) aorty.

U DCM4 došlo i k měření rozšíření této varianty
v populaci. Ukázalo se, že v Evropské populaci dobrmanů je 86,3 % jedinců zdravých bez vlohy pro onemocnění (wild type), 9,8 % heterozygoti (skrytí přenašeči) a 3,9 % jedinci ve zvýšeném risku k propuknutí onemocnění. Tato změna narušuje gen RNF207, kde na třináctém exonu dochází ke ztrátě tří vysoce podstatných aminokyselin. To má na svědomí předčasné ukončení tvorby proteinu a dochází k ztrátě tří aminokyselin, což ovlivní nejen zkrácení tvořené bílkoviny, ale významně pozmění její konformaci (uspořádání v prostoru). Tato změna se nachází ve velmi konzervované části (typická pro spoustu organismů), proto je chápána jako podstatné narušení funkce této bílkoviny.

Jak v genu RNF207, tak PRKAA2 je narušena tvorba/proces RNA a tyto nedokonalé produkty jsou napojeny do molekulárních mechanismů DCM u dobrmanů.

Mutace popsané už dříve

Z dřívějších studií je známá DCM1, za kterým se skrývá mutace v genu PDK4. Chybná alela se přenáší v dominantní formě, je tedy jedno zda homozygot dominantní anebo heterozygot, oba dva jsou v risku pro propuknutí onemocnění. Tato mutace má penetraci 37 %, tedy zvyšuje šanci pro propuknutí onemocnění, ale ne všichni jedinci s mutovanou alelou onemocní. Tuto formu je možné již delší dobu testovat a pochází z dřívějších studií prováděných na americkém kontinentě.

Totéž platí i pro mutaci označovanou jako DCM 2. Mutace v genu TTN mění formu proteinu titinu, který je odpovědný za správnou kontraktilitu (stahování) srdečního svalu, skrze rozkládání a skládání mnoha částí. Titin protein reaguje na elektrické napětí, které běžně zaručuje správnou funkci srdeční svaloviny. Více odborně – je to spojovací část mezi myosinem a Z disky sarkomér. Gen má penetraci 50 % a opět se dědí dominantně.

Zároveň pro obě varianty platí, pokud má dobrman DCM1 a DCM2 alelu, potom takto postižený jedinec onemocnění 30 x častěji, je zde zesilující účinek.

Závěr

Při prezentaci dostupné na youtube zaznělo, že obě genetické laboratoře připravují nástroj pro chovatele, který jim pomůže nespojovat psy v risku pro jakýkoli gen DCM.

Varianty v genech nejsou běžné pouze pro dobrmany, ale ukazují se v genetickém založení i v jiných plemenech, celkem u 15 dalších (do data prezentace výsledků). Nicméně není prokázáno, že shodná genetická kombinace, jež působí problém dilatační kardiomyopatie u dobrmanů, způsobuje i dilatační kardiomyopatii i u těchto plemen. I toto zjištění je nyní podrobováno zkoumání a budoucnost ukáže, zda se závislost potvrdí anebo ne. Z toho důvodu (není validace pro jiná plemena) bude tento test zatím nabízet Wisdom Panel a MyDogDNA pouze pro plemeno dobrman, zatímco paralelně poběží výzkum
u dalších plemen.

Co je vhodné říci, stále není geneticky vysvětlen a pojmenován všechen genetický risk k propuknutí tohoto onemocnění. Vstupuje do něj spousta faktorů, jak z vnějšího prostředí, tak i například stravy, kterou tato studie označuje jako „šedou zónu“, která bude pravděpodobně i do budoucna komplikovat plné porozumění nemoci a jejích příčin. Dilatační kardiomyopatie je a zůstane i nadále komplexním onemocnění.

Za sebe mohu napsat, velmi se mi líbí tento přístup k celé studii. Promyšlený koncept, který nebere
v potaz pouze stránku genetiky, ale jde dále, komunikuje výsledky genetické studie s panelem dalších expertů a společně hledají odpovědi na otázky příčiny vzniku dilatační kardiomyopatie. Za druhé bych velmi ráda vyzvedla právě formu, jakou byly výsledky prezentovány veřejnosti. Formát videochatu s autory, kdy nemusíte mít v začátku přečtenou vědeckou publikaci a stejně lehce pochopíte o čem je řeč. A v neposlední řadě i možnost položit otázku, zpřesnit si to, co se domnívám, a domněnku si potvrdit nebo vyvrátit. Otázky i na další možné oblasti, které ještě výzkumem nejsou pokryty, zda se v nich bude pokračovat, a mohla bych vypisovat další a další věci, jež na youtube prezentaci zazněly. Za mě palec nahoru, toto se jim opravdu povedlo a zpřístupnilo celou věc odborné i laické veřejnosti.

I když jde výzkum u psů v oblastech různých onemocnění kupředu, vždy bývá o krok napřed výzkum jak u lidí, tak u nejstudovanějších modelových organismů, tedy myší. Nevím, jak dalece je dilatační kardiomyopatie popsána u myší a neznám ani její genetické varianty.

Nicméně vím, že u lidí je v současnosti popsáno 51 genů a z toho 19 má vysokou evidenci spojení s onemocněním. Nicméně i toto vysoké číslo genů popisuje pouze velmi omezené procento případů.

Tedy prokázání 4 genetických variant u dobrmana je velmi slibný začátek, ale dá se předpokládat, že podobně jako u hluchoty u psů, se bude jednat o vysoce komplexní onemocnění. Nepůjde se tedy spoléhat jen na genetické testy, ale i výživa a další faktory stále budou hrát roli. Jak velkou, to ukáže budoucnost.

Zdroje

• Jordan E, Peterson L, Ai T, Asatryan B, Bronicki L, Brown E, Celeghin R, Edwards M, Fan J, Ingles J, James CA, Jarinova O, Johnson R, Judge DP, Lahrouchi N, Lekanne Deprez RH, Lumbers RT, Mazzarotto F, Medeiros Domingo A, Miller RL, Morales A, Murray B, Peters S, Pilichou K, Protonotarios A, Semsarian C, Shah P, Syrris P, Thaxton C, van Tintelen JP, Walsh R, Wang J, Ware J, Hershberger RE. Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 2021 Jul 6;144(1):7-19. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033. Epub 2021 May 5. PMID: 33947203; PMCID: PMC8247549.
• Youtube prezentace: https://www.youtube.com/watch?v=UPoMeBGhnzo
• Niskanen JE, Ohlsson Å, Ljungvall I, Drögemüller M, Ernst RF, Dooijes D, van Deutekom HWM, van Tintelen JP, Snijders Blok CJB, van Vugt M, van Setten J, Asselbergs FW, Petrič AD, Salonen M, Hundi S, Hörtenhuber M; DoGA consortium; Kere J, Pyle WG, Donner J, Postma AV, Leeb T, Andersson G, Hytönen MK, Häggström J, Wiberg M, Friederich J, Eberhard J, Harakalova M, van Steenbeek FG, Wess G, Lohi H. Identification of novel genetic risk factors of dilated cardiomyopathy: from canine to human. Genome Med. 2023 Sep 18;15(1):73. doi: 10.1186/s13073-023-01221-3. PMID: 37723491; PMCID: PMC10506233.