Epilepsie 4

Výzkum aneb dočkají se i další plemena svého testu?!

Čemu se výzkum věnuje nejčastěji

Existuje několik cest, kudy se výzkum epilepsie vydává. Níže uvádím ty, jež jsou uvedeny v materiálech, o které se tento článek opírá.

V minulosti to byla nejčastěji cesta studia rodokmenů a četnosti výskytu nemocných jedinců. Z toho se vědci snažili odvodit příčinnou souvislost, zda by se epilepsie nemohla dědit tím či oním módem dědičnosti. Tato metoda se používá i v současnosti, ale spíše jako doplňková k dalšímu věděckému zkoumání.

GWAS, tedy Genome Wide Association Studies. Česky Celogenomové asociační studie. Jde sekvenování celého genomu (souboru genů) psa a v případě, že se vyskytne souvislost mezi epilepsií a určitým dílem DNA, potom se tento díl více rozkouskuje a zkoumá podrobněji. Takto se přibližují ke genu, který by mohl být příčinou anebo ve vazbě s jiným genem. Nejčastěji se používá čipů.

Trochu jiný pohled je možný s přijetím faktu, že za epilepsii nemůže pouze jeden gen, ale skupina genů. Potom se dá použít přístupu, kdy se spočítá teoretická pravděpodobnost dědivosti onemocnění a lze také stanovit plemennou hodnotu (terminus technikus). Tedy v případě onemocnění šance, kterou má potomek daných rodičů, že onemocní nebo bude zdravý v porovnání s vrstevníky v daném plemeni. U této metody platí, že čím je více jedinců v databázi a údajů k nim, tím přesnější je tento odhad.

Velká naděje v test u plemen belgického ovčáka

Pokud je naděje pro další plemeno či plemena na brzké objevení testu pro epilepsii, tak to jsou belgičtí ovčáci. První články, které se mi podařilo nalézt se datují do roku 2008 a stále se objevují.

Výzkum (Berendt et al., 2008) ukazuje u těchto plemen na vliv jednoho genu, který bude mít velkou penetraci (česky, bude se dědit jednoduše). Heretabilita (dědivost, jak se na celkovém výskytu onemocnění podílí vliv genetiky) byla odhadnuta na 0,77, což je velmi vysoké číslo (čím více se číslo blíží jedničce, tím menší vliv na onemocnění mají podmínky prostředí- vliv chovatele, majitele, zátěž, prodělané onemocnění a jiné). První záchvaty se objevují nejčastěji krátce po třetím roce života.

Další studie z roku 2009 (Berendt et al., 2009) si všímá faktu, že záchvaty u tohoto plemene jsou především fokálního charakteru a jsou velmi podobné ve svém průběhu a projevech fokálním záchvatům u lidí.

Studie z roku 2012 (Seppälä at al., 2012) potvrdila jako kandidátní gen ADAM23. Nicméně, studie končí zjištěním, že tento gen pravděpodobně není kauzální (ten, který hledáme, tedy ten způsobující onemocnění), ale nachází se v jeho blízkosti.

A výzkum publikovaný v roce 2015 (Koskinen et al. 2015) potvrzuje ten z roku 2012 (Seppälä at al., 2012 ). ADAM23 není gen, který by odpovídal za projevy epilepsie, ale bude s ním ve vztahu a bude se nacházet v jeho těsné blízkosti. Také se potvrdilo studiem RNA, že mutace se nenachází v kódujícím regionu, ale v jeho těsném sousedství. Tedy přeloženo srozumitelně – nevzniká zde žádný špatný produkt v podobě bílkoviny. Studie také rozšířila okruh zkoumaných plemen na šiperky, finské špice a bígly. Ale ani u nich nebyl gen ADAM23 tím genem, který by epilepsii způsoboval. Z této studie si dovolím citovat diskuzi: „Vysoká frekvence riskového haplotypu i u kontrolní skupiny dohromady s nízkou penetrací může částečně vysvětlovat proč se idiopatická epilepsie objevuje běžně u psích plemen bez ohledu na aktivní preventivní snahy v chovatelských programech.“ Tedy převedeno do normální mluvy: i když se chovatelé snaží epilepsii aktivně potlačovat, idiopatická epilepsie se vyskytují dál díky faktu, že se onemocnění sice dědí, ale nemoc se neprojeví u všech jedinců, ale jen u některých.

Finský špic na to jde jinak

Ve své dizertační studii Ranno Viitmaa (Viitmaa, 2015) podrobila výzkumu epilepsie plemeno finský špic. Jde o plemeno vzácné, proto se zde vyskytuje vyšší míra příbuzenské plemenitby. Nicméně studie prokázala, že ani vyšší koeficient příbuzenské plemenitby nemá vliv na výskyt epilepsie u tohoto plemene. Práce se věnuje genetickým aspektům spíše okrajově, ale nalezneme zde velmi zajímavé srovnání zobrazovacích metod pro rozpoznání epilepsie. Pokud někoho tato problematika zajímá blíže, rozhodně stojí za přečtení. Závěr práce uvádí, že se jedná o onemocnění s genetickým základem, ale u tohoto plemene bude působit polygenní dědičnost (na propuknutí onemocnění má vliv vícero genů a pravděpodobně i velký vliv prostředí) a dědivost byla odhadnuta na 0,22 (tedy epilepsie je nízko až středně dědivá).

Kolie a vztah MDR1 s epilepsií

Studie publikovaná roku 2010 (Hülsmeyer at al., 2010) byla prováděna v Německu a studiem rodokmenů byl potvrzen silný genetický základ onemocnění. Nicméně, velkým paradoxem je, že nejvíce epileptických jedinců pochází ze spojení rodičů bez epilepsie. Což je celkem logické, protože epileptičtí jedinci jsou aktivně vyřazováni z chovu.

Studie (Muñana et al., 2012) zveřejněna roku 2012 se spíše soustředila na vztah genu MDR1 a epilepsie. Zkoumali fakt, zda se u jedinců s vlohou pro MDR1 objeví v případě epilepsie i nižší odezva na běžně podávané antiepileptika. Prokázaným závěrem byl fakt, že naopak jedinci s genotypem M/M (jsou postižení onemocněním MDR1) mají méně častou rezistenci na léky proti epilepsii než genotyp N/M (přenašeč onemocnění) a N/N (zdraví jedinec).

A co další plemena

Dle výzkumu, jež se dočkal publikace v roce 2013 (Ekenstedt,Oberbauer, 2013) se u australského ovčáka uvažovalo o genu ABCB1, ale nepodařilo se prokázat žádnou statisticky významnou shodu pro toto tvrzení. Stejně tak se u tohoto plemene zkoumaly geny CFA1 a CFA19, ale výsledky při opakování studie nebyly shodné s původními.

U šiperek se zdají být slibné 2 loci CFA26 a CFA31, které mohou být ve vztahu k primární epilepsii.

Co nebylo publikováno a je to škoda

Autoři se shodují a já s nimi souhlasím ve faktu, že hodně studií a výzkumů nakonec nebylo zveřejněno nebo ani napsáno. Důvodem, proč vědci své studie nakonec nepublikovali, je neúspěch, nenalezení žádného vztahu mezi epilepsií a geny/genem či rodokmeny.

A proč je škoda, že to nepublikovali? Protože se nikdo nedoví, jaké metody zkoušeli a nedošli k žádnému závěru. To znamená, že se zvyšuje pravděpodobnost situace, kdy se po stejné cestě vydá i jiný výzkumný tým. A dojde k podobnému závěru. Určitě by jim i doufajícím chovatelům a majitelům pomohl fakt, že tudy cesta nevedla a je třeba hledat jinou. Nezveřejněním se bohužel mohou násobit chybné postupy a tedy i frustrace na všech stranách.

Závěr

Epilepsie je slibné téma výzkumu a upírá na něj své síly mnoho vědců. Volí různé způsoby a snad se brzy dočkáme i dalších testů na soubor těchto onemocnění. Určitě není v mých silách projít všechny publikované články a zmínit je zde. Cílem bylo dát naději chovatelům a majitelům různých plemen, že toto je téma velmi zkoumané a snad se dočkáme i výsledků.

Zdroje

• HAYWARD, Jessica J., Marta G. CASTELHANO, Kyle C. OLIVEIRA, et al. Complex disease andphenotype mapping in the domestic dog. Nature Communications [online]. 2016, 7(1) [cit. 2019-1–03]. DOI: 10.1038/ncomms10460. ISSN 2041-1723. Dostupné z:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4735900/

• SEPPÄLÄ, Eija H., Lotta L. E. KOSKINEN, Christina H. GULLØV, et al. Identification of a NovelIdiopathic Epilepsy Locus in Belgian Shepherd Dogs. PLoS ONE [online]. 2012, 7(3) [cit. 2019-1–03]. DOI: 10.1371/journal.pone.0033549. ISSN 1932-6203. Dostupné z:http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0033549

• BERENDT, M., C. H. GULLÃ ̧V a M. FREDHOLM. Focal epilepsy in the Belgian shepherd: evidencefor simple Mendelian inheritance. Journal of Small Animal Practice [online]. 2009, 50(12), 655-661[cit. 2019-10-03]. DOI: 10.1111/j.1748-5827.2009.00849.x. ISSN 00224510. Dostupné z:http://doi.wiley.com/10.1111/j.1748-5827.2009.00849.x

• BERENDT, Mette, Christina Hedal GULLØV, Stine Louise Krogh CHRISTENSEN, HuldaGUDMUNDSDOTTIR, Hanne GREDAL, Merete FREDHOLM a Lis ALBAN. Prevalence andcharacteristics of epilepsy in the Belgian shepherd variants Groenendael and Tervueren born inDenmark 1995–2004. Acta Veterinaria Scandinavica [online]. 2008, 50(1) [cit. 2019-10-03]. DOI:10.1186/1751-0147-50-51. ISSN 1751-0147. Dostupné z:https://actavetscand.biomedcentral.com/articles/10.1186/1751-0147-50-51

• MUÑANA, K.R., J.A. NETTIFEE-OSBORNE, R.L. BERGMAN a K.L. MEALEY. Association betweenABCB1 Genotype and Seizure Outcome in Collies with Epilepsy. Journal of Veterinary InternalMedicine [online]. 2012, 26(6), 1358-1364 [cit. 2019-10-03]. DOI: 10.1111/j.1939-1676.2012.01006.x. ISSN 08916640. Dostupné z:http://doi.wiley.com/10.1111/j.1939-1676.2012.01006.x

• VIITMAA, Ranno. Idiopathic epilepsy in Finnish Spitz dogs: Epidemiological, clinical anddiagnosticaspects. Helsinki, 2013. Disertační práce. University of Helsinki. Vedoucí práce ProfessorEmeritaMarjatta Snellman, DiplECVDI, Professor Outi Vapaavuori, Dipl ECVS.

• HÜLSMEYER, V., R. ZIMMERMANN, C. BRAUER, C. SAUTER-LOUIS a A. FISCHER. Epilepsy inBorder Collies: Clinical Manifestation, Outcome, and Mode of Inheritance. Journal of VeterinaryInternal Medicine [online]. 2010, 24(1), 171-178 [cit. 2019-10-03]. DOI: 10.1111/j.1939-1676.2009.0438.x. ISSN 08916640. Dostupné z:http://doi.wiley.com/10.1111/j.1939-1676.2009.0438.x

• EKENSTEDT, Kari J. a Anita M. OBERBAUER. Inherited Epilepsy in Dogs. Topics in CompanionAnimal Medicine [online]. 2013, 28(2), 51-58 [cit. 2019-10-03]. DOI: 10.1053/j.tcam.2013.07.001.ISSN 19389736. Dostupné z: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1938973613000627

• KOSKINEN, Lotta L. E., Eija H. SEPPÄLÄ, Janelle M. BELANGER, et al. Identification of a commonrisk haplotype for canine idiopathic epilepsy in the ADAM23 gene. BMC Genomics [online]. 2015,16(1) [cit. 2019-10-03]. DOI: 10.1186/s12864-015-1651-9. ISSN 1471-2164. Dostupné z:http://www.biomedcentral.com/1471-2164/16/465