Nemoci OCA

Tento článek vznikl po diskuzi na Facebookové stránce Psinfo, kde jsem diskutovala s několika lidmi ohledně genetiky barev u velkých špiců. Ukázalo se, že mají jedno zajímavé specifikum, tedy nemoc, která se váže nepřímo na barvu (u genetických testů bývá zařazena pod lokusem C) a jmenuje se okulokutální albinismus.

Chtěla bych poděkovat paní Štěpánce Vitonské za odborné konzultace, jak to chodí u plemene velký špic.

O jakou nemoc jde?

Předně bychom si měli říci, že nejde o novou nemoc. Respektive, vyskytuje se i u lidí (rozeznáváme 7 onemocnění 6 z nich se vyskytuje u lidí) a dalších živočišných druhů, například myší, kukuřičných hadů (corn snakes) a mexických jeskynních ryb tetra fish.

Velkých špiců se tedy týká forma OCA2. Tento protein, někdy bývá označován jako P-protein, hraje roli ve správném využití melanosomu, reguluje jeho pH a hlavně se podílí na syntéze eumelaninu (barvivo odpovědné za tmavou (hnědou a černou) barvu).

A teď to hlavní, co takové psy trápí. Poznáte je dle světlých pysků a nosu. Typické pro jsou modré oči, jež se v dospělosti vybarví do zelena. Tito psi jsou velmi citliví na přímé sluneční světlo a nejsou schopni v něm reagovat na povely rukou, protože je nevidí. Odborně se hovoří o fotofóbii.

Testovaná rodina

Onemocnění bylo testováno na rodině, kde se ze spojení černého otce a bílé matky narodilo celkem 6 štěňat. 3 měla dle očekávání černou barvu a 3 se narodila velmi světle hnědá. Pomocí SNP čipů (co to je a proč se používají ve výzkumu se dočtete zde) a dalších genetických metod (zapojení předpokladů linkage (genetické vazby) a homozygozitnosti) se potvrdil předpoklad o plné penetraci onemocnění (česky; nemoc se dědí dle známého módu a nejsou zde výjimky), monogenního charakteru (za onemocnění odpovídá jeden gen) a dědí se autozomálně recesivně (jednoduchý mód dědičnosti, můžete se o něm dočíst například zde).

Genetický test

Díky všem těmto poznatkům se podařilo prokázat záměnu životně důležitého písmenka T za G v místě, které přímo ovlivňuje sestřih genu a protože zde písmenko T chybí, gen ztrácí svou funkci (viz. okénko).

Pro chovatele a majitele je důležité, aby laboratoř testovala tuto část:

c.-45+2T>G Pojďme si říci, co nám říká:

45 písmenek před kódujícím regionem (označení -45, kódující region má zkratku c.) dochází na druhé pozici (+2) k záměně písmenka T za G (T>G). Aneb to, co jsem popsala výše.

Německá databáze

V současnosti je pro majitele všech špiců k dispozici německá databáze https://www.spitzdatenbank.de/db/home.php?language=de

Velmi hezky propracovaná databáze se spoustou vychytávek v podobě automatického počítání koeficientu příbuzenské plemenitby, úbytku předků a plnosti rodokmenu. Zároveň jsou k dispozici i zdravotní informace o jedincích, fotky a nechybí ani databáze nejčastějších onemocnění, které toto plemeno trápí. Jmenovitě dysplazie kyčelního kloubu, PRA a OCA2. K dnešnímu datu (16.11. 2019) byl uveden výsledek testu pro onemocnění OCA2 u celkem 100 jedinců a pro PRCD-PRA 154 jedinců. To jsou z hlediska statistiky sice nízká čísla, ale z hlediska psí statistiky (údajů, které u psů bývají běžně k dispozici) úžasná čísla. A je jasné, že jedinců bude přibývat.

Počet přenašečů

Pomocí výpočtu vycházejícího z Hardy-Weinbergerovy rovnováhy (HWE) se mi podařilo z této databáze vypočítat počet přenašečů v plemeni na 13,46 – 14,07 %. Pokusím se toto číslo interpretovat; říká nám, že nemoc je rozšířena v plemeni, ale zatím ne alarmujícím způsobem. Rozhodně by ji ale chovatelé špiců měli brát v potaz, nevyplatí se ji podceňovat. Údaje jsou založeny na statistice 100 jedinců. Tedy určitou vypovídající hodnotu mají, ale z hlediska statistiky by bylo vhodné mít údaje od vyššího počtu jedinců.

Poznámka pod čarou

Mezinárodní databáze Penngen tuto nemoc nezná, má jen OCA4 pro dobrmany. Ale věřím, že se brzy dostane i sem. Nicméně, ke dni 24.11. 2019, v databázi skutečně není. A tedy, co je to ono OCA4 a v čem je jiné?

OCA4

Proč si tyto dvě nemoci neplést

A nyní si trochu rozšíříme naše zaměření. U bílých dobrmanů se vyskytuje onemocnění, které se projevuje fotofóbií (vysvětlena výše), hypopigmentací (depigmentace, nemají pigment) řas a očních víček. Co se týče pokožky, je tu vyšší výskyt tumorů (nádorů) na pokožce (1 z 20 u normálně zbarvených dobrmanů versus 12 z 20 u bílých dobrmanů) a tyto nádory jsou násobné, tedy na více místech zároveň (nejčastěji pysky, oční víčka a duhovka). Za toto onemocnění je zodpovědný poškozený gen, respektive jeho produkt s označením SLC45A2.

OCA4 má dvě testované varianty.

Abychom to neměli úplně jednoduché, ukazuje se, že ne všechna plemena lze testovat jedním testem. Ten, který byl vyvinutý pro bílé dobrmany se ukázal platný i u plemene mops. Tím to bohužel končí. Výzkum (WIJESENA, H. R. a S. M. SCHMUTZ, 2015) ukázal, že pro plemena lhasa apso, pekinéz a pomeraniáni sdílí jinou mutaci, která je zodpovědná za okulokutánní albinismus.

Jaká jiná varianta a u jiných plemenech

Jak jste si všimli, v článku jsem zmínila několik plemen a jedno onemocnění, okulokutánní albinismus. Jeden by si myslel, že se všechna plemena testují stejným testem. Pravda je ale trochu jinde. Zatímco u velkých špiců jsme si popsali okulokutánní albinismus, za který je zodpovědné onemocnění pod označením OCA2, nyní se bavíme o OCA4. Nejde o chybu čísel.

Co přesně se tedy testuje u jakého plemene?

Proto u mopse a bílých dobrmanů hledáme test, který testuje: SLC45A2 c.1478G>A (vysvětlení – v genu SLC45A2 v kódujícím regionu DNA došlo k záměně písmenka G za písmenko A na pozici 1478)

Ale u lhasa apso, pekinéze a pomeraniánů se testuje SLC45A2 c.749C>T (vysvětlení – v genu SLC45A2 v kódujícím regionu DNA došlo k záměně písmenka C za T na pozici 749).

Když si porovnáme tyto dva údaje, vidíme, že se skutečně vyplatí ověřit si, co daný test testuje. Může se lehce stát, že i otestovaní jedinci s čistým výsledkem mohou dát nemocné štěně (majitelé mohli nechat otestovat něco jiného…).

Kdo chce vědět více, k čemu jsou dobrá tajemná písmenka v testu, podívá se na tento článek.

Krátkým porovnáním nejběžnějších laboratoří zde ve střední Evropě jsem nalezla následující informace:

Labortatoř Genomia netestuje ani OCA2, ani OCA4.

Laboratoř Tilia laboratories testuje pouze OCA4 testem SLC45A2 c.1478G>A pro plemena velký špic, pomeranian, lhasa apso a pekinéze. U dobrmanů testuje SLC45A2 c.1478G>A a navíc i SLC45A2 g.77062970_77067051del4081bp .

Labogen zahrnuje obě onemocnění pod lokus C. Dle písemného vyjádření laboratoře, zde testují velké špice pro OCA2 a plemena pomeranian, lhasa apso a pekinského palácového psíka na OCA4, která se skrývá pod označením „caL“.

Slovenská laboratoř SLOVGEN testuje onemocnění OCA2 OCA2:LT844587.1:c.-45+2T>G pro velké špice a pro dobrmany testuje OCA4 SLC45A2, chr4∶77,062,968–77,067,051 deleci 4081 nukleotidů. Plemeno bulmastif na OCA4 deleci SLC45A2:c.1287delC.

Závěr

Okulokutánní albinismus je nemoc, kterou by měli majitelé dobrmanů i velkých špiců brát vážně. Nakolik se týká i ostatních testovaných plemen se mi bohužel nepodařilo ověřit.

Nemoc půjde dobře eliminovat z chovu, jen to vyžaduje společné úsilí všech chovatelů, aby se spojovali pouze jedinci čistí s čistými či čistí s přenašeči a nedocházelo nevědomky ke křížení dvou přenašečů či nemocného jedince.

V obou případech se pracuje se základní, tzv. Mendelovskou genetikou (více o dědičnosti a genetických testech zde – https://psinfo.cz/geneticky-ebook-prodejni-stranka/) a během několika let se dá situace v plemeni jak stabilizovat, tak i postupně snížit počty přenašečů na velmi nízkou úroveň.

Zdroje

• WIJESENA, H. R. a S. M. SCHMUTZ. A Missense Mutation in SLC45A2 Is Associated with Albinismin Several Small Long Haired Dog Breeds. Journal of Heredity [online]. 2015, 106(3), 285-288 [cit.2019-12-21]. DOI: 10.1093/jhered/esv008. ISSN 0022-1503. Dostupné z:https://academic.oup.com/jhered/article-lookup/doi/10.1093/jhered/esv008

• WINKLER, Paige A., Kara R. GORNIK, David T. RAMSEY, Richard R. DUBIELZIG, Patrick J. VENTA,Simon M. PETERSEN-JONES, Joshua T. BARTOE a Michael G. ANDERSON. A Partial Gene Deletionof SLC45A2 Causes Oculocutaneous Albinism in Doberman Pinscher Dogs. PLoS ONE [online]. 2014,9(3) [cit. 2019-12-21]. DOI: 10.1371/journal.pone.0092127. ISSN 1932-6203. Dostupné z:http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0092127

• CADUFF, M., A. BAUER, V. JAGANNATHAN a T. LEEB. A single base deletion in the SLC45A2 genein a Bullmastiff with oculocutaneous albinism. Animal Genetics [online]. 2017, 48(5), 619-621 [cit.2019-12-21]. DOI: 10.1111/age.12582. ISSN 02689146. Dostupné z:http://doi.wiley.com/10.1111/age.12582

• Dog Coat Color Genetics [online]. Yorkshire: Dog Coat Color Genetics, 2018 [cit. 2019-12-21].Dostupné z: http://www.doggenetics.co.uk/index.htm

• Genetické profilování zvířat: Německý špic. Tilia Laboratories [online]. Pchery: Tilia Laboratories,2019 [cit. 2019-12-21]. Dostupné z:https://www.tilialaboratories.cz/index.php?page=00101&d=PES&pismeno=N&lang=cz&typvys=1

• OCA2 (okulokutaner Albinismus Typ2) getestete Hunde. Datenbank Deutscher Spitze [online].Hilpoltstein: Datenbank Deutscher Spitze, 2010, 2018 [cit. 2019-12-21]. Dostupné z:https://www.spitzdatenbank.de/db/cmd.php?id=216

• CADUFF, Madleina, Anina BAUER, Vidhya JAGANNATHAN, Tosso LEEB a Claire WADE. OCA2splice site variant in German Spitz dogs with oculocutaneous albinism. PLOS ONE [online]. 2017,12(10) [cit. 2019-12-21]. DOI: 10.1371/journal.pone.0185944. ISSN 1932-6203. Dostupné z:http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0185944

• OMIA 002130-9615 : Coat colour, oculocutaneous albinism, OCA2-related in Canis lupus familiaris.OMIA – Online Mendelian Inheritance in Animals [online]. Sydney: The University of Sydney, 2019,11 October 2017 [cit. 2019-12-21]. Dostupné z: https://omia.org/OMIA002130/9615/

• PennGen: Canine and Feline Hereditary Disease (DNA) Testing Laboratories. PennGen: DNA TestsAvailable Worldwide [online]. Philadelphia: PennVet, 2019, 2019 [cit. 2019-12-21]. Dostupné z:https://www.vet.upenn.edu/research/academic-departments/clinical-sciences-advan-ed-medicine/research-labs-centers/penngen/tests-worldwide